|
22 апреля 2009
Г. Лечение. На основании экспериментов на животных можно полагать, что один из механизмов действия транквилизаторов заключается в снижении приобретенных реакций избегания или реакций общей активации и настороженности при реальной или воображаемой угрозе. Несмотря на то что эти реакции носят приспособительный характер, многим больным снижение уровня тревоги позволяет правильнее оценивать окружение и собственное состояние. Это дает возможность эффективнее справляться со стрессом. С другой стороны, некоторый уровень возбуждения или тревоги необходим для выработки правильного реагирования на угрожающие факторы и для сдерживания стресса, и поэтому чрезмерное успокоение может быть вредным. После того как тревога перестает быть неконтролируемой, больному надо помочь разобраться в ее причинах, проявлениях и последствиях, особенно если она приводит к нарушению взаимоотношений с другими людьми. Кроме того, важно вместе с больным выяснить, не стоит ли за тревожным состоянием подсознательная выгода (заботливое отношение или уступки со стороны окружающих).
1. Психологические методы
а. Беседа. Прежде всего врач должен уметь не «заразиться» тревогой, выслушивая рассказы больного. Для некоторых больных целебна сама возможность поделиться своими чувствами, мыслями и воспоминаниями со спокойным, доброжелательным врачом. В беседе могут вскрыться запретные мысли и влечения или вытесненные болезненные воспоминания, подсознательный страх перед которыми и служит причиной тревоги. Назначение лекарственных средств или психотерапии ни в коем случае не должно заменять сочувствие и доброжелательность.
б. Большинство схем психотерапии основано на предположении, что тревога (за исключением вторичной; см. гл. 25, п. II.З) обусловлена преувеличенной оценкой угрозы или неверной трактовкой собственного состояния повышенной активации. При этом либо переоценивается внешняя опасность, либо недооцениваются собственные возможности справиться с ней. Возникают тревожные опасения и чувство беспомощности, при которых повышенное внимание уделяется своему внутреннему состоянию. В результате усиливаются и искажаются ощущения от внутренних органов. Повышенная настороженность приводит к сужению внимания и снижению его концентрации, а также к нарушениям самоконтроля и правильного реагирования.
Цель психотерапии — восстановить самоконтроль и адекватное реагирование. Для этого стремятся повысить уверенность больного в себе, снять физическое напряжение, преодолеть стремление к реакциям избегания — словом, разорвать порочные круги тревожного состояния. Даже такая простая вещь, как четки, может использоваться для переключения внимания от внутренних тревожных переживаний на успокаивающий ритуал. Дыхательные упражнения восстанавливают самоконтроль и уменьшают тахикардию. Важна рациональная психотерапия, при которой больному разъясняют сущность его состояния. Если человек понимает, что такое панический приступ, что во время этого приступа он не сойдет с ума и не умрет от инфаркта и что сам приступ скоро пройдет, то типичного лавинообразного нарастания паники и ужаса может и не произойти. Для больного полезно узнать как можно больше о провоцирующих раздражителях и ситуациях, попробовать различные способы поведения при появлении симптомов, а также постоянно работать над собой. Не существует какого-либо способа психотерапии, наиболее эффективного при том или ином расстройстве, выбор всегда должен быть индивидуален.
2. Медикаментозное лечение
а. Данные о распространенности психотропных препаратов в США не подтверждают популярную точку зрения о том, что американцы используют транквилизаторы чрезмерно и без показаний. Так, только 1 из 4 больных, действительно нуждающихся в этих средствах, получает их. Большинство же из тех, кому проводится медикаментозное лечение, употребляет транквилизаторы в предписанном количестве или даже меньше. Довольно распространен прерывистый, эпизодический, случайный или кратковременный прием. Только около 15% из всех принимающих транквилизаторы употребляют их более года. В течение года 10-11% взрослых американцев хотя бы кратковременно принимают эти средства. Это соответствует обычным для развитых стран цифрам. Есть убедительные данные о том, что у принимающих транквилизаторы, как правило, имеются тяжелые тревожные расстройства. Наконец, транквилизаторы в последнее время используются все меньше. Все это свидетельствует о том, что в целом американцы не злоупотребляют этими средствами.
б. Показания. Приблизительно 50% больных с неврозом тревоги предъявляют жалобы, относящиеся к сердечно-сосудистой, пищеварительной или другим системам; большинство таких больных обследуются на предмет соматических болезней (как правило — безрезультатно). Неудивительно поэтому, что бензодиазепины и другие транквилизаторы чаще назначаются не психиатрами, а врачами других специальностей. При наличии симптомов тревожных расстройств, не обусловленных соматическим заболеванием, лучше сначала попробовать психотерапию, методы психической релаксации, физические упражнения (если только острота состояния не требует более быстрых мер; см. также табл. 25.3). Однако во многих случаях, особенно в сельской местности, эти методы лечения недоступны, и тогда единственным средством остается медикаментозное лечение.
Решение о назначении бензодиазепинов и других препаратов должно быть взвешенным. Необходимо учитывать, с одной стороны, тяжесть эмоциональных расстройств, их влияние на образ жизни и возможные опасные последствия; с другой — побочные эффекты психотропных средств и вероятность неэффективности медикаментозного лечения.
в. Невроз тревоги
1) Из всех транквилизаторов в США чаще всего назначают бензодиазепины (см. табл. 25.11). В последнее время изменились предпочтения как больных, так и врачей в отношении разных средств этой группы. До начала 80-х годов наиболее популярным бензодиазепиновым препаратом (и вообще одним из самых часто назначаемых лекарственных средств во всем мире) был диазепам — типичный бензодиазепин с длительным T1/2. При приеме несколько раз в сутки происходит накопление как диазепама, так и его основного метаболита десметилдиазепама, T1/2 которого также достаточно велик. Это позволяет постоянно поддерживать анксиолитический эффект даже при редких приемах, а вероятность реакций отмены ниже, чем у других бензодиазепинов. С другой стороны, накопление приводит к усилению побочных эффектов — седативного, ухудшения реакции и координации, нарушения памяти и т. п.
В начале 80-х годов появился алпразолам, и к 1988 г. он стал самым популярным транквилизатором в США (в 1992 г. алпразолам был третьим по частоте назначения из всех лекарственных средств вообще). В связи с коротким T1/2 он почти не накапливается, и даже при частых приемах седативный эффект не усиливается. Недостатки — необходимость многократного приема и повышенная вероятность реакции отмены.
На выбор лекарственных средств влияют как результаты научных исследований, так и личные предпочтения врачей и реклама. В последние 15 лет с относительно постоянной частотой применяются лоразепам и клоразепат (предшественник десметилдиазепама), хотя и реже, чем алпразолам и диазепам. Еще реже назначают оксазепам, празепам, хлордиазепоксид и галазепам. Напротив, клоназепам в последние годы используют все чаще.
В исследованиях результатов коротких курсов лечения амбулаторных больных с неврозом тревоги была показана эффективность (по сравнению с плацебо) всех бензодиазепинов, перечисленных в табл. 25.11. Следует отметить, что во многих из этих исследований эффект самого плацебо был довольно высок. Как и следовало ожидать, в контролируемых сравнительных испытаниях разных бензодиазепинов не выявлено достоверных различий эффективности. Нет оснований предполагать, что терапевтический эффект или побочные действия различаются при неврозе тревоги, диагностированном на основании формальных критериев или общей клинической картины.
2) Эффективен также азапироновый препарат буспирон, хотя по сравнению с бензодиазепинами его действие менее предсказуемо, а у некоторых больных может проявляться лишь через 2-3 нед. В то же время он в меньшей степени вызывает зависимость и нарушения памяти и движений. По некоторым данным, он эффективнее при тревожных опасениях, касающихся уже совершенных поступков (см. гл. 25, п. IV.А.1), при одновременном наличии легкой депрессии и у тех, кто не переносит бензодиазепины из-за седативного действия.
3) Иногда эффективны имипрамин и доксепин, в том числе у больных без сопутствующей депрессии.
4) Барбитураты (амобарбитал, секбутабарбитал, фенобарбитал) при тревожных расстройствах малоэффективны. Однако это самые дешевые из всех средств с анксиолитическим действием, поэтому в тех штатах, где строже ограничено назначение бензодиазепинов, применение барбитуратов повышено. Барбитураты вызывают общее угнетение ЦНС, а у многих больных — резко выраженный седативный эффект. Поэтому их применение может быть опасным, особенно если есть риск случайной или намеренной передозировки. Намеренная передозировка часто бывает смертельной. Барбитураты вызывают индукцию микросомальных ферментов печени и зависимость.
5) Мепробамат и другие пропандиолы широко использовались для лечения тревожных состояний в конце 50-х — начале 60-х годов, однако в контролируемых испытаниях их эффективность не была подтверждена. Мепробамат часто вызывает зависимость, отмечена также повышенная частота самоубийств на фоне его приема. Частые побочные эффекты — сонливость и атаксия. К сожалению, использование мепробамата возросло в штатах, где строже ограничено назначение бензодиазепинов.
6) При многих тревожных состояниях назначают нейролептики. Их используют в основном при психотическом страхе, но также при тревожности и возбуждении у пожилых со спутанностью сознания и деменцией, особенно при гневливости и агрессивности. В то же время иногда нейролептики показаны и при тревожных состояниях без психотических явлений (хотя всегда лучше начинать с бензодиазепинов): 1) при резко сниженной способности к сосредоточению; 2) при скачке или обрыве мыслей; 3) при чрезмерно развитом воображении, магическом мышлении и отсутствии чувства реальности; 4) при неэффективности других средств. Часто создается впечатление, что такие больные находятся в предпсихотическом состоянии, однако у большинства психоз не развивается.
Больным без психотических явлений нейролептики назначают в минимальных дозах (например, трифторперазин, 1-2 мг/сут внутрь, или тиоридазин, 10-25 мг 1-3 раза в сутки внутрь в течение 1 нед, затем 25-75 мг на ночь). Однако даже при таких дозах возможны побочные эффекты (сонливость, атаксия, сухость во рту, нечеткость зрения, ортостатическая гипотония, слабость и дереализация). Возможны экстрапирамидные расстройства, в том числе — поздние нейролептические гиперкинезы (см. гл. 27, п. VI.Б.5.в.3), однако при кратковременном применении низких доз они редки.
7) H1-блокаторы используются редко. Некоторые из них оказывают слабое неспецифическое действие на ЦНС; большинство обладает также M-холиноблокирующим эффектом. Чаще всего используется гидроксизин, 30-200 мг/сут внутрь. Он может быть полезен при вызванном тревогой зуде.
8) Бета-адреноблокаторы могут уменьшать тахикардию, сердцебиение, тремор и тахипноэ, но при неврозе тревоги они не эффективны. В то же время их применяют при социофобии. Противопоказания: сердечная недостаточность, ХОЗЛ, бронхиальная астма; при сахарном диабете бета-адреноблокаторы назначают с осторожностью. Возможно развитие депрессии. Важно назначать эти средства в таких дозах и на такой срок, чтобы добиться достаточно полной и продолжительной блокады бета-адренорецепторов. Наиболее изучен при тревожных расстройствах пропранолол. Его назначают в дозе 30-120 мг/сут внутрь в 3-4 приема. Применяют также атенолол в дозе 25-50 мг/сут внутрь.
г. Паническое расстройство
1) Антидепрессанты. Высокоэффективными бывают имипрамин, ингибиторы МАО (фенелзин) и ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин и др.). Эти средства предупреждают панические приступы, но не купируют их. Дозы варьируют; иногда бывает достаточно 2,5-5 мг/сут флуоксетина или 10 мг/сут имипрамина внутрь, однако чаще для достижения эффекта необходимо длительное лечение (иногда до 6 нед). Побочные эффекты развиваются чаще, чем при использовании бензодиазепинов.
2) Бензодиазепины — препараты выбора как для снижения тревоги ожидания, так и для купирования панических приступов. Дозу подбирают эмпирически. Сначала назначают минимальную (с учетом возраста, пола, веса и проводившегося ранее лечения) дозу. Затем ее каждые несколько дней повышают до достижения эффекта или появления побочного действия. В последнем случае какое-то время дозу не повышают или даже снижают. Сонливость и другие седативные эффекты, возникающие в начале лечения, затем часто исчезают; видимо, это обусловлено развитием психологической адаптации или толерантности. В большинстве случаев удается подобрать такую дозу, при которой эффект хороший, а побочные действия минимальны.
В последнее время широко применяется и исследуется алпразолам. В контролируемых испытаниях показана его высокая эффективность для снижения частоты и выраженности панических приступов, уменьшения тревоги ожидания и реакций избегания. В настоящее время алпразолам — единственный бензодиазепин, одобренный FDA при паническом расстройстве. В то же время есть данные, что не менее эффективными могут быть клоназепам, диазепам, лоразепам и другие бензодиазепины.
Имеющиеся данные позволяют контролировать лечение алпразоламом путем измерения его сывороточной концентрации. При средней концентрации менее 20 нг/мл эффекта почти нет, а при концентрации 20-40 нг/мл в большинстве случаев наблюдается отчетливое улучшение общего состояния и уменьшение отдельных симптомов тревожности. Некоторые данные указывают на то, что для купирования спонтанных и провоцированных приступов сывороточная концентрация алпразолама должна превышать 40 нг/мл, однако эти данные не подтверждены. Увеличение дозы алпразолама на 1 мг/сут приводит к увеличению его сывороточной концентрации примерно на 10 нг/мл. Таким образом, при приеме алпразолама в дозе 1 мг 3 раза в сутки достигается стационарная концентрация около 30 мг/мл, что соответствует терапевтическому уровню.
Для других бензодиазепинов количественные взаимоотношения между дозой (или концентрацией в сыворотке) и эффектом пока не установлены. Примерные диапазоны сывороточных концентраций, соответствующие обычным терапевтическим дозам, следующие: диазепам — 300-1000 нг/мл (самого диазепама и такая же концентрация десметилдиазепама); клоразепат — 600-1500 нг/мл (десметилдиазепама); лоразепам — 20-80 нг/мл. Во многих ситуациях определение этих показателей может быть весьма полезным. Так, неэффективность лечения может быть обусловлена как индивидуальной устойчивостью к препарату (при этом его сывороточная концентрация будет соответствовать терапевтической), так и его ускоренным метаболизмом или нарушением врачебных предписаний (концентрация в плазме будет пониженной). Измерение сывороточной концентрации препарата позволяет также определить, обусловлены ли побочные эффекты (например, утомляемость) лечением или самим заболеванием.
д. Длительность лечения бензодиазепинами при паническом расстройстве и неврозе тревоги зависит от течения заболевания. Если приступы провоцируются известными факторами, а между приступами состояние удовлетворительное, то бензодиазепины можно назначать только по мере необходимости. При постоянной же симптоматике может потребоваться длительная терапия. К сожалению, пока не установлено, насколько продолжительным должно быть непрерывное лечение бензодиазепинами. В большинстве контролируемых испытаний терапия проводилась не более месяца, так как назначать таким больным одно лишь плацебо на больший срок негуманно. Однако отдельные длительные испытания все же имеются, и в них показано, что анксиолитическое действие некоторых бензодиазепинов сохраняется в течение 2-6 мес. Дополнительным доказательством служат результаты контролируемых испытаний отмены бензодиазепинов: замена этих средств после длительного применения на плацебо часто приводила к обострению или абстинентному синдрому (см. гл. 25, п. IV.Г.2.з). Наконец, наблюдения за больными, прекратившими прием бензодиазепинов, указывают на высокую частоту обострения даже при постепенном снижении дозы.
Иногда паническое расстройство и невроз тревоги протекают практически без ремиссий, и в этих случаях часто требуется постоянная терапия. FDA в своих рекомендациях указывает, что применение бензодиазепинов более 4 мес подряд не изучено и что при длительной терапии необходимо периодически оценивать необходимость в ее продолжении (эта последняя рекомендация важна не только с медицинской, но и с юридической точки зрения). В большинстве же случаев в лечении бензодиазепинами необходимы перерывы. Каждые 4 мес или чаще следует пытаться постепенно снизить дозу. У некоторых больных можно при этом полностью отменить препарат, у других же возникает обострение, требующее возобновления лечения. Периодические перерывы в лечении могут помочь выявить больных с постоянной тревожностью, но хорошим эффектом бензодиазепинов; им особенно показана длительная терапия. В настоящее время критерии выделения таких больных не определены, и неизвестно, какова их доля среди всех больных с тревожными расстройствами.
е. Побочные эффекты бензодиазепинов. С 1960 г. бензодиазепины стали чрезвычайно широко распространены во всем мире. Препараты других групп используются при тревожных расстройствах реже; их побочные эффекты обсуждаются в других главах.
Побочные эффекты любого лекарственного средства необходимо отличать от реакций, возникающих на фоне его приема, но не обусловленных им непосредственно, и от симптомов самого заболевания.
Производные бензодиазепина действуют на рецепторы ГАМК, связанные с хлорными каналами. Поскольку ГАМК — это тормозный медиатор, бензодиазепины оказывают на ЦНС неспецифический угнетающий, или седативный, эффект. Это самый частый и предсказуемый побочный эффект бензодиазепинов. Его выраженность и длительность после введения однократной дозы бензодиазепина зависит от этой дозы и, соответственно, от концентрации препарата в ткани мозга и степени занятости рецепторов.
1) Седативный эффект может проявляться утомляемостью, вялостью или сонливостью. Возможны также нарушения концентрации внимания, поддержания бодрствования и зрительной аккомодации, замедленность мышления, атаксия, нарушение равновесия. При психофизиологическом исследовании можно выявить замедление реакции, снижение скорости выполнения заданий и нарушение координации движений.
2) Фиксационная амнезия, видимо, также обусловлена неспецифическим угнетением ЦНС. Возможны нарушения как запоминания, так и хранения новой информации. Обычно амнезия носит характер антероградной — больные частично или полностью забывают то, что произошло в течение некоторого времени после очередного приема препарата.
Все эти эффекты временны, обратимы и исчезают после отмены препарата и его выведения из ткани мозга. Нет четких данных о том, что способность вызывать седативный эффект различна у разных бензодиазепинов. В отдельных исследованиях показано, что сонливость чаще возникает при лечении накапливающимися в организме бензодиазепинами с большим T1/2. При достаточно длительном применении седативный эффект уменьшается из-за толерантности, обусловленной, видимо, десенситизацией рецепторов. При этом анксиолитическое действие не ослабевает.
ж. Парадоксальным эффектам бензодиазепинов в последнее время уделяется явно чрезмерное внимание в средствах массовой информации. Очень редко при приеме бензодиазепинов вместо успокоения отмечается раздражительность и гневливость. Возможно, это действие не всегда является истинно парадоксальным: у некоторых больных тревога может быть механизмом сдерживания злобы, и тогда устранение тревоги приводит к растормаживанию злобы. Этот эффект исследован преимущественно в психологических работах с количественным измерением уровня злобы или враждебности методом тестирования. Однако на основании этих исследовательских работ нельзя считать, что бензодиазепины могут вызывать асоциальное поведение в виде угроз, агрессии и т. п. Отсутствуют также какие-либо научные подтверждения, указывающие на то, что бензодиазепины могут приводить к нарушениям сознания, импульсивности, бреду, галлюцинациям, деперсонализации и иным психотическим явлениям.
з. Синдромы отмены бензодиазепинов — это ухудшение после прекращения их приема. С клинической точки зрения важно выделять три различных синдрома отмены.
1) Поскольку при паническом расстройстве и неврозе тревоги, а также при бессоннице (см. гл. 21) бензодиазепины оказывают лишь симптоматическое облегчение, после их отмены в большинстве случаев возникает обострение (возобновляется прежняя симптоматика). Обычно оно развивается не сразу, хотя может наступать очень быстро.
2) Синдром рикошета — это также возобновление симптоматики, но в усиленном виде. Типичные примеры — рикошетные тревога и бессонница, особенно после отмены бензодиазепинов короткого действия Синдром рикошета длится всего несколько дней и может сменяться обострением. Важно, что он не обусловлен физической зависимостью.
3) Абстинентный синдром обусловлен физической зависимостью. Он проявляется такими психическими и соматическими симптомами, как тревога, страх, усиленный четверохолмный рефлекс, гиперакузия, тахикардия, артериальная гипертония, бессонница. Бензодиазепиновый абстинентный синдром постепенно полностью проходит (см. гл. 12), но может смениться обострением тревоги.
На практике разделить эти три синдрома бывает сложно, особенно если они развиваются (одновременно или последовательно) у одного и того же больного.
и. Снижение дозы бензодиазепинов с коротким T1/2. Резкая отмена таких бензодиазепинов нередко приводит к вышеописанным синдромам. Признано, что бензодиазепины необходимо отменять постепенно. Имеется много эффективных схем отмены. При одной из них суточная доза уменьшается на 25% каждую неделю. Так, если больной получает 4 мг алпразолама в сутки, то каждую неделю дозу снижают на 1 мг/сут. Необходимо внимательно наблюдать за состоянием больного и при необходимости корригировать схему отмены. У некоторых больных труднее всего последний шаг (в нашем примере — переход от 1 мг/сут к полной отмене), и иногда приходится разделять его на несколько этапов с еще более постепенным снижением дозы.
|
