|
1 апреля 2009
Клинические рекомендации по терапии обсессивно-компульсивного расстройства.
Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) – тревожное (невротическое) расстройство, характеризующееся навязчивыми мыслями (обсессии) или навязчивыми действиями – ритуалами (компульсии), а чаще всего их сочетанием.
Классификация
В соответствии с Международной классификацией болезней десятого пересмотра (МКБ-10) диагноз ОКР (F 42) ставят в тех случаях, когда обсессивные симптомы или компульсивные действия либо и те и другие наблюдаются в течение наибольшего количества дней за период, по крайней мере, двух последовательных недель и являются источником дистресса и нарушения социальной активности. Обсессивные симптомы должны иметь следующие характеристики:
• они должны быть расценены как собственные мысли или импульсы больного;
• должна быть, по крайней мере, одна мысль или действие, которым больной безуспешно сопротивляется, даже при наличии других мыслей или действий, которым больной более не сопротивляется;
• мысль о выполнении действия не должна быть сама по себе приятна (простое уменьшение напряженности или тревоги не считается в этом смысле приятным);
• мысли, образы или импульсы должны быть неприятно повторяющимися.
Больной обычно понимает, что навязчивые влечения или действия являются чрезмерными или необоснованными.
Эпидемиология
Распространенность ОКР в общей популяции составляет 1,5–3 %. Заболевание встречается примерно в равной мере у мужчин и женщин и обычно начинается в подростковом возрасте (одна треть случаев в возрасте до 15 лет) [6, 76, 78, 101].
ОКР одинаково часто наблюдается в различных социальных группах, при этом различия в клинических проявлениях незначительны и ограничиваются обычно лишь содержанием болезненных представлений, связанных с культуральными особенностями. Общие затраты общества (прямые и непрямые расходы) по лечению больных ОКР в США в 1993 г. составили 8,4 млрд долларов [21].
Этиология и патогенез
К настоящему времени накоплено большое количество данных, указывающих на нарушения в структурах, которые контролируются серотонинергической системой. В исследованиях, проведенных недавно с помощью позитронно-эмиссионной томографии, выявлена заинтересованность у этих больных орбитальной извилины лобных долей и лимбических структур мозга, т. е. областей, богатых серотонинергическими нейронами, а также хвостатого ядра. Усиленный метаболизм глюкозы в этих структурах исчезал после курса лечения антидепрессантами с серотониновым механизмом действия [12, 30 и др].
В последние годы появляется все больше данных о том, что в патогенез ОКР вовлечена также дофаминовая система. Клиническим подтверждением этому служат высокая частота сочетанного заболевания ОКР и синдромом Туретта (40 60 %), а также тесная связь стереотипного поведения с непроизвольными движениями. При этом взаимодействие двух систем происходит, по-видимому, на уровне базальных ганглиев, в которых пересекаются как серотониновые пути из ядра шва среднего мозга, так и дофаминовые пути из черного вещества. На этом уровне серотониновые нейроны оказывают модулирующее (угнетающее) действие на дофаминергическую нейропередачу путем воздействия на находящиеся на дофаминовых нейронах серотониновые ауторецепторы. При нормальной функции серотонинергической системы происходит ограничение активности дофаминергической нейропередачи. При уменьшении выброса серотонина способность к угнетению дофаминергической нейропередачи снижается, вследствие чего между системами развивается дисбаланс, и дофаминовая активность в базальных ганглиях становится доминирующей. Этим можно объяснить развитие некоторых симптомов ОКР, в частности стереотипное поведение и моторные нарушения. Из базальных ганглиев эфферентные серотонинергические пути через цингулярную извилину идут в корковые структуры, в т. ч. лобную кору, с поражением которой связывают развитие идеаторных навязчивостей.
Клинические признаки и течение
ОКР часто встречается вместе с другими психическими расстройствами (коморбидность): рекуррентной депрессией (50–70 %), соматоформным расстройством (30–40 %), специфическими или простыми фобиями (20–30 %), паническим расстройством (20–30 %), социальной фобией (20–25 %), шизофренией (10–15 %), а также синдромом Туретта, хореей Сиденхэма и постэнцефалическим паркинсонизмом, при которых навязчивые мысли встречаются у 35–50 % больных (DSM-IV, 1994). Примерно у 20–30 % больных ОКР отмечаются тики. У 10–15 % больных ОКР сопровождается алкоголизмом и другими токсикоманиями, у 5 % наблюдается биполярное расстройство.
Разрыв между первыми симптомами заболевания и правильным установлением диагноза с началом адекватной терапии достаточно велик и, например, в американской популяции в среднем составляет 17 лет [34]. Заболевание развивается постепенно и, как правило, приобретает хронический волнообразный характер с периодическим усилением или ослаблением симптоматики, что часто бывает связано со стрессовой провокацией. У 65 % больных течение имеет неблагоприятный, прогрессирующий характер и приводит к значительному нарушению социально-трудовой адаптации; у 5 % больных, напротив, наблюдается эпизодическое течение с полным отсутствием симптоматики в ремиссиях (DSM-IV, 1994). Только у 10 % больных отмечаются спонтанные ремиссии длительностью более года.
Дифференциальный диагноз
В соответствии с современной классификационной концепцией нередко состояние одновременно отвечает диагностическим критериям нескольких категорий – наиболее часто это рекуррентная депрессия (50–70 %), соматоформное расстройство (30–40 %), специфические или простые фобии (20–30 %), паническое расстройство (20–30 %), социальная фобия (20–25 %), шизофрения (10–15 %), а также синдром Туретта, хорея Сиденхэма и постэнцефалический паркинсонизм, при которых навязчивости встречаются у 35–50 % больных (DSM-IV, 1994). Примерно у 20–30 % больных ОКР отмечаются тики. У 10–15 % больных ОКР сопровождается алкоголизмом и другими токсикоманиями, у 5 % наблюдается биполярное расстройство.
Специальное исследование, посвященное коморбидности ОКР и депрессии, показало, что у 80 % больных наблюдалась депрессивная симптоматика, однако в большинстве случаев она развивалась после начала навязчивостей, т. е. носила вторичный характер [78]. При первичной депрессии с навязчивым мышлением («умственной жвачкой») имеется отчетливая связь с депрессивными переживаниями, неотступные идеи вины, греховности. Эти мысли воспринимаются больным как естественные, хотя могут быть преувеличенные, и без сопротивления. В отличие от обсессий при депрессии навязчивые мысли, как правило, направлены в прошлое. Навязчивости при депрессии носят транзиторный характер и полностью исчезают вместе с депрессией. При дифференциальной диагностике, помимо последовательности развития ведущей симптоматики, нужно также обращать внимание на дисфорический оттенок тревоги и эгодистонический характер навязчивостей при ОКР.
Кроме того, ОКР следует дифференцировать с простыми (специфическими) фобиями, социальной фобией, посттравматическим стрессовым расстройством и другими тревожными расстройствами, сопровождающимися тревожно-вегетативной реакцией на некоторые объекты или ситуации. Их отличает прежде всего четкая связь с конкретным стимулом и отсутствие выраженного сопротивления.
Другие дифференциально-диагностические категории включают в себя синдром Туретта, характеризующийся звуковыми или моторными тиками и нередко сопровождающейся ритуалами (заболевание начинается обычно в детском возрасте и встречается преимущественно у мужчин), детский аутизм со стереотипиями, напоминающими ритуалы (встречается преимущественно у мальчиков, часто сопровождается умственным недоразвитием), трихотилломания (встречается преимущественно у женщин и начинается в детском возрасте, навязчивые мысли, как правило, отсутствуют), нервная анорексия с ритуальным поведением (встречается чаще у женщин, обычно сопровождается дисморфофобией, сопротивление отсутствует), ипохондрическое расстройство (повторяющиеся мысли о физическом заболевании, которым больной не сопротивляется), нарушения контроля за импульсными влечениями (компульсивные действия приносят облегчение и приятны, т. е. носят эгосинтонный характер). ОКР не следует также путать с ананкастным (обсессивно-компульсивным) расстройством личности, которое характеризуется упрямством, стремлением к перфекционизму и порядку, но редко приводит к развитию истинных навязчивостей.
Наибольшие затруднения у некоторых больных вызывает дифференциальный диагноз с шизофренией. Оба заболевания часто манифестируют в позднем пубертате и принимают хроническое течение. Выраженные идеаторные навязчивости могут напоминать бредовые идеи и психические автоматизмы. Однако более тщательный анализ практически всегда позволяет дифференцировать идеаторные навязчивости от бреда. Навязчивости характеризуются непроизвольным повторением, воспри-нимаются больным как собственные мысли, вызывают его сопротивление и защитные действия, которые, как правило, облегчают нарастающую тревогу и на время снижают актуальность обсессий. Бредовые идеи чаще воспринимаются как привнесеные извне, больные им, как правило, не сопротивляются. Поведение носит нелепый (бредовый) характер, наиболее часто доминирующий аффект – страх. Вместе с тем у некоторых больных навязчивости могут приобретать вычурный, нелепый характер и приближаются по своей феноменологии к малым психическим автоматизмам. Эти случаи принято рассматривать в рамках неврозоподобной симптоматики при шизотипическом расстройстве личности (малопрогредиентной шизофрении) [3, 5]. Навязчивости могут также присутствовать при более типичных случаях шизофрении.
T. Insel и H. Akiskal (1986) приводят описания различных вариантов сосуществования обсессивно-компульсивной и параноидной симптоматики, в т. ч. не только типичные проявления ОКР в структуре бредовых психозов, но и атипичные варианты – «обсессивно-компульсивное расстройство с психотическими чертами». Авторы рекомендуют использовать принцип «двойного диагноза» (одновременной диагностики ОКР и шизофрении) в оценке любых форм перекрывания обсессивной и параноидной симптоматики.
Ряд исследователей предлагают разграничивать ОКР, выступающие в структуре бредовых психозов (в качестве факультативных проявлений), от шизообсессивных состояний [65, 86, 103, 104, 108]. Последние определяются как тяжелые, хронические обсессии, сопровождающиеся сложной системой защитных ритуалов и «неустойчивой» критикой к имеющимся расстройствам. В их структуре выявляются неразвернутые галлюцинаторно-бредовые феномены – изолированные психические автоматизмы, обманы восприятия (по типу псевдогаллюцинаторных), идеи отношения. Нелепое содержание обсессий и вычурность сопутствующих им ритуалов в сочетании с недостаточной критикой является предиктором развития стертых психотических расстройств.
Основные принципы терапии
Основной целью лечения является уменьшение выраженности навязчивостей и компульсий, а также повышение уровня социальной адаптации и качества жизни больных. Современная терапия навязчивых состояний должна обязательно предусматривать комплексное (психотерапевтическое и фармакотерапевтическое) воздействие.
Патогенетическим подходом к биологической терапии ОКР в настоящее время, по-видимому, является усиление серотонинергической нейропередачи путем применения ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) (КЛМП, СИОЗС). Вследствие опосредованного усиления дофаминергической передачи через 5HT2A, 1-ауторецепторы в некоторых случаях эффективно также присоединение блокаторов рецепторов дофамина – антипсихотических средств (пимозид, галоперидол, рисперидон и др.). И наконец, при тяжелых, некупирующихся фармакотерапией навязчивостях прибегают к нелекарственным методам терапии: электросудорожной (ЭСТ), транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС), стереотаксической передней капсулотомии или цингулотомии, хотя развитие тяжелых осложнений, в т. ч. судорожного синдрома, значительно ограничивает применение хирургического вмешательства [2, 10, 27, 40, 49, 59 и др].
На любом этапе лечения ОКР крайне важно сочетание биологических методов лечения с психотерапией, которая должна проводиться интенсивно и длительно. Наиболее эффективной является поведенческая психотерапия (постепенное увеличение экспозиции триггерных ситуаций с целью десенсибилизации). В отличие от медикаментозной терапии, после отмены которой наблюдаются частые случаи обострения симптоматики ОКР, эффект, достигаемый поведенческой психотерапией, сохранялся в течение нескольких месяцев и даже лет [53]. Компульсии, как правило, лучше поддаются психотерапии, чем обсессии. Хотя прямых сравнительных исследований фармакотерапии и поведенческой психотерапии не проводилось, сопоставление косвенных данных в двух систематических обзорах показало, что общая эффективность поведенческой психотерапии примерно сопоставима с фармакотерапией и составляет 50–60 % [44, 105], однако, многие больные отказываются от участия в ней из-за страха усиления тревоги. Применяются также групповая, рациональная, психообразовательная (обучение больного отвлекаться на другие стимулы, облегчающие тревогу), аверсивная (применение болезненных стимулов при появлении навязчивых мыслей), когнитивная, семейная и некоторые другие методы психотерапии [8, 88, 105 и др]. Необходимо проведение и различных социо-реабилитационных мероприятий.
Терапия антидепрессантами
Среди всех классов психотропных средств наиболее эффективными являются антидепрессанты. Результаты многочисленных исследований показали, что применение бензодиазепинов и нейролептиков оказывает в основном симптоматический (анксиолитический) эффект, но не влияет на ядерную обсессивную симптоматику. Более того, экстрапирамидные побочные эффекты классических нейролептиков могут привести к усилению навязчивых мыслей. Среди антидепрессантов при ОКР используют:
• ингибиторы МАО;
• трициклические антидепрессанты (ТЦА);
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Ингибиторы МАО
Ингибиторы МАО применялись для лечения навязчивых мыслей начиная с 1960-х г. и в настоящее время больше имеют исторический интерес. Наиболее часто из них использовались фенелзин, транилципромин и ниаламид [39, 98].
Среди положительных прогностических факторов эффективности ингибиторов МАО при ОКР были обнаружены панические приступы и выраженная тревога. Напротив, так называемое шизотипическое расстройство личности имело отрицательное прогностическое значение [39]. Выполненные исследования были открытыми, без плацебо-контроля, и в них участвовало небольшое число больных, поэтому общая эффективность ингибиторов МАО при ОКР остается неясной. Кроме того, применение необратимых ингибиторов МАО всегда связано с высоким риском развития тяжелых побочных реакций и лекарственных взаимодействий. Возможности селективных обратимых ингибиторов МАО при этих состояниях не определены.
Трициклические антидепрессанты (ТЦА)
В настоящее время большинство исследователей полагают, что наилучшего эффекта при ОКР можно достигнуть с помощью ТЦА, главным образом, кломипрамина [13, 23, 43, 48]. Помимо кломипрамина, применялись имипрамин, амитриптилин, доксепин и дезипрамин [11, 39, 53]. Большинство этих исследований было выполнено с участием небольшого числа больных и без надлежащего контроля. Терапевтический эффект этих антидепрессантов был малопредсказуемым и не был четко связан с редукцией депрессивной симптоматики.
Первую успешную попытку внутривенного применения кломипрамина при навязчивых мыслях еще в 1969 г. предпринял J.J. Lopes-Ibor [48]. При этом у 13 из 16 больных в течение 2–5 дней отмечалось уменьшение выраженности обсессивно-фобической симптоматики. Эти данные в последующем были подтверждены в многочисленных исследованиях, в т. ч. плацебо-контролируемых. Подробные систематические обзоры этих работ продемонстрировали значительное преимущество кломипрамина над плацебо [8, 63]. Общая эффективность кломипрамина при приеме или парентеральном введении варьировала от 40 до 80 %. Сдедует отметить, что эффект плацебо при ОКР, в отличие от депрессии, составляет только 5 % [43]. Применяемые дозы и длительность применения кломипрамина в этих исследованиях сильно различались. В среднем терапевтические дозы составляли от 75 до 300 мг/сут, и устойчивый эффект при приеме препарата развивался в течение 4–6 недель терапии, хотя у многих больных значительное улучшение отмечалось уже в первые две недели лечения, а при внутривенном введении – в первые дни. Достигнутый эффект, как правило, обусловливал необходимость в проведении поддерживающей терапии, результаты которой при применении умеренных доз препарата (75–150 мг/сут) за период от года до 4 лет были весьма хорошими [43, 96]. У 90 % больных при отмене препарата симптоматика обострялась.
Особый интерес представляют сравнительные исследования кломипрамина с другими ТЦА: амитриптилином, имипрамином и доксепином. В систематическом обзоре этих исследований было убедительно показано существенное преимущество кломипрамина в отношении купирования навязчивых мыслей (обсессий), ритуалов (компульсий) и фобической симптоматики [69]. В отношении снижения выраженности депрессивной и тревожной симптоматики были получены менее очевидные результаты, хотя и в данном случае кломипрамин был несколько эффективнее всех других ТЦА.
Большинство исследователей сходятся во мнении, что кломипрамин дает выраженный самостоятельный антиобсессивный эффект, не связанный прямо с его не менее мощным тимоаналептическим действием. Другими словами, хотя при депрессивных или дисфорических переживаниях в рамках обсессивно-компульсивного синдрома общая эффективность кломипрамина нередко увеличивается, отсутствие этих состояний еще не означает, что препарат будет неэффективным.
Особое место кломипрамина среди других ТЦА предопределило развитие серотонинергической гипотезы патогенеза ОКР, поскольку кломипрамин в 5 раз сильнее блокирует обратный захват серотонина, чем, например, дезипрамин [4]. В исследовании P. Thoren и соавт. (1980), в частности, было показано, что клинический эффект кломипрамина сильно коррелирует с повышенным содержанием 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОИУК) – основным продуктом метаболизма серотонина – в цереброспинальной жидкости, которое снижается после курса терапии. Это может свидетельствовать об угнетении центральной серотонинергической активности.
Кломипрамин и особенно основной его метаболит дезметилкломипрамин обладают также сильной способностью блокировать обратный захват норадреналина. Отсутствием эффекта прохождения через печень и деметилирования препарата отчасти можно объяснить более быстрый и глубокий эффект инфузионной терапии кломипрамином.
Клиническое изучение эффективности применения кломипрамина у больных с обсессивно-фобическими нарушениями показало, что нозологическая принадлежность очерченного синдрома навязчивых мыслей существенно не влияет на эффективность препарата. Хотя общий эффект был наиболее выражен у больных с аффективными психозами, кломипрамин в одинаковой мере проявил способность уменьшать выраженность навязчивых состояний (в т. ч. ритуалов) как при депрессии, так и в рамках невротических расстройств или при неврозоподобной шизофрении. Наилучшие результаты наблюдались при ограниченном круге навязчивых состояний или моноритуалах (например, при частом мытье рук). При генерализованном ОКР (например, при совершении множественных очищающих ритуальных действий, доминировании идеаторных навязчивых мыслей, граничащих со сверхценным представлением, а у больных шизофренией – с интерпретативными бредовыми идеями) эффективность кломипрамина была существенно ниже.
Способ применения кломипрамина при ОКР несколько отличается от такового при депрессиях и панических приступах. Начальные дозы составляют 25–50 мг/сут, их постепенно увеличивают на 25–50 мг/сут. Терапевтический эффект обычно развивается при дозе 225–300 мг/сут.
У больных с выраженным ОКР с длительным течением можно сразу начинать с внутривенного капельного введения 25–50 мг/сут с постепенным (за 5–10 дней) доведением дозы до 200–250 мг/сут (методика проведения капельных инфузий не отличается от таковой при депрессиях). Существует метод более быстрого наращивания дозы [46]. Курс инфузной терапии составляет две недели. Чаще внутривенные инфузии кломипрамина (100–125 мг/сут) комбинируют с приемом препарата внутрь (100–200 мг/сут). При этом в первые часы после инфузии необходимо следить за артериальным давлением. С целью профилактики ортостатического коллапса больной должен находиться в горизонтальном положении в течение часа после окончания инфузионной терапии кломипрамином. При достижении эффекта, который обычно наступает в течение первых двух недель терапии, переходят на пероральный прием препарата. Его следует продолжать еще в течение 4–6 месяцев, а при тяжелых, вызывающих социальную дезадаптацию навязчивых мыслях – и более длительный срок. В течение нескольких недель после отмены кломипрамина симптоматика ОКР у большинства больных возобновляется [68].
При длительном применении от врача требуется, во-первых, добиться снижения выраженности или исчезновения навязчивых мыслей и, во-вторых, определить минимальную дозу кломипрамина, которая будет достаточна для контроля за обсессивной симптоматикой, но не будет давать дезадаптирующих побочных эффектов. В случае решения об отмене терапии дозу также следует снижать постепенно, так как резкое прекращение приема кломипрамина, как правило, приводит к возобновлению обсессивно-компульсивных переживаний и может вызвать синдром «отмены».
Таким образом, по антиобсессивному эффекту кломипрамин превосходит не только все другие ТЦА и ниаламид, но и традиционно рекомендовавшиеся ранее в этих целях бензодиазепиновые транквилизаторы и малые нейролептики. Кломипрамин является оптимальным препаратом для лечения ОКР. Это касается как его воздействия на собственно обсессивно-компульсивное ядро расстройства, так и на симптоматику тревоги и депрессии, сопутствующую основным переживаниям.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
В нескольких систематических обзорах с проведением мета-анализа на материале более 2000 больных ОКР [8, 29, 37, 44, 69, 91] были получены убедительные доказательства превосходства СИОЗС над плацебо. К настоящему времени достаточно хорошо изучено действие при ОКР флувоксамина [1, 42, 64, 95], флуоксетина [41, 97], сертралина [15, 33, 47], пароксетина [92, 100, 106] и циталопрама [50, 62, 90]. Все эти препараты оказались достаточно эффективными (т. е. превосходили плацебо) как в отношении уменьшения выраженности идеаторных навязчивых мыслей, так и ритуальных действий, независимо от того, насколько выраженной была сопутствующая депрессивная симптоматика.
Результаты прямых двойных слепых сравнительных исследований кломипрамина и СИОЗС, как и результаты исследований, в которых проводилось сравнение отдельных СИОЗС между собой, а также данные нескольких мета-анализов этих работ не позволили выявить статистически значимых различий в эффективности этих препаратов [29, 37, 63, 74, 91, 108], хотя величина эффекта была несколько больше у кломипрамина [1, 64, 69]. Это отчасти объясняется тем, что, хотя кломипрамин не является СИОЗС, по мощности своего серотонинергического воздействия он в 2 раза превосходит флувоксамин и в 4 раза флуоксетин [4].
Эффект развивается достаточно быстро (уже на 2–4-й неделе терапии) и постепенно усиливается к 8–12-й неделе. При этом первоначальное улучшение сильно коррелирует с общей курсовой эффективностью антидепрессанта. Терапевтические дозы СИОЗС близки к максимальным и в среднем выше, чем при лечении депрессий. Для флувоксамина они составляют 150–300 мг/сут, флуоксетина – 40–80 мг/сут, сертралина – 150–250 мг/сут, пароксетина – 40–60 мг/сут и циталопрама – 40–60 мг/сут [38, 51, 107]. У некоторых препаратов имеется прямая корреляция между дозой и эффективностью [62, 100]. Эти данные согласуются с результатами экспериментальных исследований, показывающих, что десенсибилизация орбитофронтальных серотониновых рецепторов становится заметной только после длительного применения высоких доз СИОЗС [22].
В отсутствие эффекта или недостаточной эффективности лечения в течение 2–3 месяцев следует прежде всего еще раз оценить правильность диагностики и соблюдение больным режима терапии. Если в состоянии больного имеется определенная положительная динамика, то, по-видимому, целесообразно продолжить терапию в тех же или несколько больших дозах еще в течение 2–3 месяцев. В отсутствие эффекта от одного препарата (что наблюдается примерно у 30–50 % больных) [60, 88] в ряде случаев можно рассчитывать на эффект других серотонинергических антидепрессантов, поскольку, несмотря на общий механизм действия, эти соединения различаются между собой в структурном отношении и могут действовать на серотониновые рецепторы разных типов [74].
Продолжительность терапии серотонинергическими антидепрессантами в среднем составляет около трёх месяцев, но в некоторых исследованиях лечение проводилось на протяжении более двух лет [61, 77]. При этом происходит дополнительное статистически значимое увеличение терапевтического эффекта при тех же побочных явлениях. В большинстве случаев в течение года после отмены лечения обсессивно-компульсивная симптоматика возобновлялась, хотя у ряда больных удалось наблюдать и более устойчивые ремиссии [61], особенно при их подкреплении адекватной психотерапией. При проведении поддерживающей терапии СИОЗС имеют несомненное преимущество перед кломипрамином, так как эти препараты значительно лучше переносятся и субъективно лучше воспринимаются больными. В настоящее время общепринятой считается необходимость проведения терапии серотонинергическими антидепрессантами на протяжении не менее года [37, 38, 51, 107]. В случае принятия решения об отмене эффективной профилактической терапии делать это нужно постепенно, уменьшая дозу на 20–30 % каждые 2–3 месяца.
Применение других лекарственных средств
С целью усиления серотонинергического действия антидепрессантов можно рекомендовать добавление солей лития или вальпроевой кислоты, что особенно эффективно при коморбидности с биполярным расстройством, а также при нарушении контроля импульсных влечений [28, 54, 58, 73]. Литий способствует выделению серотонина в синаптических окончаниях. За счет этого усиливается нейротрансмиссия, и можно рассчитывать на повышение эффективности лечения. Для этой цели обычно применяют карбонат лития в дозе 600–900 мг/сут. Нужно, однако, опасаться развития «серотонинового» неврологического синдрома. По этим же соображениям следует избегать совместного применения серотонинергических препаратов с L-триптофаном, фенфлурамином или ингибиторами МАО, хотя в особо тяжелых и терапевтически резистентных случаях именно такие комбинации могут оказаться эффективными.
L-триптофан является естественным предшественником серотонина, и его дополнительное введение в дозе 6–8 г/сут особенно оправданно при снижении синтеза или истощении запасов серотонина, например вследствие длительного применения серотонинергических антидепрессантов. Терапевтический эффект обычно становится очевиден через 1–2 недели терапии, однако у некоторых больных при продолжении лечения возможно его истощение. Действие L-триптофана может быть усилено при назначении ингибиторов печеночной пирролазы (разрушающий фермент) – никотиновой кислоты или никотинамида (Chouinard G. с соавт., 1977), а также пиридоксина (витамин В6) и аскорбиновой кислоты (витамин С), которые также принимают участие в синтезе серотонина.
Фенфлурамин и ингибиторы МАО усиливают высвобождение серотонина нервными окончаниями и неэффективны после длительного применения СИОЗС [35]. Фенфлурамин в последнее время не применяется вследствие потенциально высокого риска токсического действия на сердце.
Еще одной возможностью в случае отсутствия эффекта, особенно при развитии навязчивых мыслей в рамках неврозоподобной шизофрении или при сочетании с синдромом Туретта и другими моторными нарушениями, является присоединение нейролептиков (рисперидон, пимозид или галоперидол) в индивидуально подобранных дозах с учетом переносимости [3, 4, 19, 55, 57, 81, 83]. Однако при этом следует соблюдать осторожность, так как экстрапирамидная побочная симптоматика может усилить навязчивые мысли. Поэтому в последнее время предпочтение отдается атипичным антипсихотикам, например рисперидону в дозе 2–6 мг/сут.
В более типичных случаях шизофрении (как психотической, так и неврозоподобной), протекающей с обсессивно-компульсивной симптоматикой, включение нейролептика в терапевтическую схему обязательно. Выбор препарата (типичный либо атипичный нейролептик), а также режим его дозирования определяется активностью шизофренического процесса (обострение, ремиссия, резидуальное состояние), доминированием в клинической картине позитивной или негативной симптоматики.
Хотя собственно антиобсессивный эффект в спектре действия анксиолитиков (транквилизаторов) отсутствует, комплексное применение этих соединений с антидепрессантами у больных, резистентных к проводимой терапии или при непереносимости антидепрессантов, вполне целесообразно, поскольку они смягчают тревожный компонент навязчивых мыслей и особенно эффективны при сочетании с другими тревожными расстройствами. Для этих целей лучше применять алпразолам (ксанакс) в дозе 2–4 мг/сут или клоназепам в дозе 1–4 мг/сут, т. е. препараты, хорошо зарекомендовавшие себя при панических приступах и обладающие тимоаналептическими свойствами [32], или буспирон (буспар) в дозе 20–40 мг/сут. Буспирон является агонистом серотониновых (5НТ1А) рецепторов и, по предварительным данным, способен усиливать действие флуоксетина у резистентных к проводимой терапии больных с навязчивыми мыслями [26, 52, 56, 67, 71]. Буспирон хорошо переносится, однако не следует сочетать его с ингибиторами МАО из-за возможности повышения артериального давления, а также галоперидолом из-за увеличения его концентрации в плазме крови.
У некоторых больных за счет интенсификации снижения плотности (чувствительности) постсинаптических рецепторов (запуска механизма фармакологической адаптации рецепторов) может оказаться эффективным присоединение тразодона, который является антагонистом 5НТ2 рецепторов [31, 70]. В дозах 300–600 мг/сут тразодон оказывает отчетливый самостоятельный анксиолитический эффект. Имеются предварительные данные об эффективности при ОКР нового антидепрессанта венлафаксина, который в малых дозах (до 150 мг/сут) оказывает отчетливый серотонинопозитивный эффект, а в больших дозах (225 мг/сут) – двойное серотонинергическое и норадренергическое действие [79]. В открытом исследовании показан эффект антиандрогенного препарата ципротерона [16].
Алгоритм лечения
После установления диагноза ОКР, определения его тяжести, возраста начала, типологии, симптомов-мишеней, а также оценки эффективности и переносимости предшествующей терапии врачу необходимо сделать выбор между двумя наиболее эффективными методами серотонинергической терапии: кломипрамином и СИОЗС (I этап). Кломипрамин является мощным и хорошо испытанным средством лечения ОКР, однако СИОЗС безопаснее и лучше переносятся больными. Применение кломипрамина также противопоказано больным с закрытоугольной глаукомой, гипертрофией предстательной железы, аритмией сердца и колебаниями сосудистого тонуса. В случае достижения положительного эффекта после 8–12-недельного курса монотерапии лечение тем же антидепрессантом и в тех же или чуть меньших дозах1 следует продолжить еще в течение не менее одного года с тщательным мониторингом и коррекцией побочных эффектов.
В отсутствие эффекта следует уточнить диагноз и исключить ятрогенные причины неэффективности, среди которых основными являются недостаточная доза препарата и/или неадекватная длительность терапевтического курса. В случае истинной неэффективности первого курса СИОЗС или кломипрамина либо при развитии побочных эффектов может быть рекомендован курс другими ИОЗС (II этап, см. рисунок).
При этом в случае замены одного СИОЗС как другим СИОЗС, так и кломипрамином эффект наступает у 30–40 % больных [50, 63].
При переходе от СИОЗС к кломипрамину следует соблюдать осторожность, поскольку большинство СИОЗС является ингибиторами цитохрома Р450, особенно это касается флуоксетина, так как он обладает длительным периодом полувыведения (около 7 дней) и ингибирует изофермент 2С19, который является основным в печеночном метаболизме кломипрамина.
Для более быстрого достижения эффекта может быть использовано внутривенное капельное введение кломипрамина [4, 46]. В этом случае должен быть организован тщательный мониторинг артериального давления, так как при этом довольно часто возникает ортостатический коллапс, особенно в первые часы после инфузионной терапии.
При достижении эффекта переходят к длительной терапии тем же препаратом, а в отсутствие эффекта – к III этапу – усилению действия серотонинергических препаратов путем присоединения других лекарственных средств. При этом используют один из двух различных подходов: усиление серотонинергической нейропередачи и блокаду дофаминергической. Несколько различных препаратов проявили свою эффективность при присоединении к серотонинергическим антидепрессантам у терапевтически резистентных больных [4, 54, 63]. Однако большинство исследований были открытыми и неконтролируемыми. Наибольшее число рандомизированных контролируемых исследований касалось применения небольших доз традиционных нейролептиков (галоперидол) [57] и нового поколения атипичных антипсихотиков (рисперидон2 и др.), которые характеризуются значительно лучшей переносимостью [57, 81, 87]. Эффективность присоединения других препаратов с целью усиления серотонинергической функции менее очевидна. В частности, в рандомизированных контролируемых исследованиях эффективности присоединения буспирона, лития, тразодона, L-триптофана, фенфлурамина, инозитола и бета-блокатора пиндолола получены либо противоречивые, либо отрицательные результаты [24, 26, 35, 54, 58, 89, 107].
В случае достижения эффекта от присоединения лекарственного средства, усиливающего серотонинергическую функцию, его постепенно отменяют и продолжают монотерапию соответствующим ИОЗС.
Эффективную сочетанную терапию серотонинергическим антидепрессантом и атипичным антипсихотиком обычно продолжают без изменений, особенно в тех случаях, когда это соответствует клиническим показаниям (шизообсессивный вариант ОКР, тики, сочетание с шизотипическим расстройством личности, шизофрения и др.).
При неэффективности сочетанного курса терапии следует еще раз оценить правильность диагноза, проверить соблюдение режима терапии, исключить сочетанные психические расстройства и сопутствующие соматические заболевания, которые могут препятствовать развитию терапевтического эффекта (например, токсикомании, расстройства личности, стрептококковая инфекция у детей и т. д.), проверить возможность вовлечения в ритуалы друзей и близких родственников. В отсутствие положительной информации переходят к IV этапу алгоритма (см. рисунок), который заключается в проведении нелекарственной терапии (ЭСТ, ТМС). ЭСТ особенно показана при тяжелой депрессии и суицидальных мыслях. Если курс ТМС или ЭСТ эффективен, переходят к длительной поддерживающей терапии серотонинергическими антидепрессантами. Однако даже в случае их неэффективности новый курс СИОЗС или кломипрамина может оказаться результативным. Считается, что ЭСТ меняет чувствительность 5НТ-рецепторов.
В случае неэффективности всех этих мероприятий, по-видимому, следует диагностировать абсолютную терапевтическую резистентность и в рамках V этапа либо проводить новые курсы серотонинергической терапии, в т. ч. сочетанной, с большей длительностью курса и максимально переносимыми дозами, либо рассмотреть вопрос о проведении нейрохирургической коррекции (передняя цингулотомия или капсулотомия).
Оценка эффективности лечения
Критериями эффективности терапии ОКР являются клиническое и социальное улучшение. Клиническое улучшение оценивается по степени уменьшения выраженности психопатологической симптоматики, в частности терапия считается эффективной при уменьшении выраженности симптоматики по шкале Y-BOCS (Goodman W.K. с соавт., 1989) (см. таблицу) более чем на 25 %, а также по уменьшению времени, затрачиваемого больным на ритуальные действия. Для оценки социального исхода используются шкалы социального функционирования GAF или SOFAS. Кроме того, в ходе терапии оценивают уровень дистресса, вызываемого симптомами ОКР, трудоспособность больного, его способность справляться с ежедневными обязанностями, обслуживать себя, а также качество жизни и затраты времени семьей на обслуживание больного. При проведении длительной терапии критериями эффективности служат также уменьшение числа обострений симптоматики, обращений за специализированной помощью, в т. ч. госпитализаций, посещений врача диспансера, пребывания в дневном стационаре и т. д.
Осложнения и побочные эффекты терапии
Следует помнить, что экстрапирамидные побочные эффекты классических нейролептиков могут привести к усилению навязчивых мыслей.
Применение необратимых ингибиторов МАО всегда связано с высоким риском развития тяжелых побочных реакций и лекарственных взаимодействий.
Кломипрамин в целом хорошо переносится больными и не вызывает обострения тревожной симптоматики, как это отмечается в случае его применения при панических приступах. К основным побочным эффектам следует отнести антихолинергические явления (нарушения аккомодации, запоры, задержка мочи, сухость во рту, спутанность сознания), ортостатическую гипотензию, реже кардиотоксические эффекты (необходим мониторинг ЭКГ) и снижение порога судорожной активности. В случае решения об отмене терапии дозу кломипрамина также следует снижать крайне постепенно, так как резкое прекращение приема препарата, как правило, приводит к возобновлению обсессивно-компульсивных переживаний и может вызвать синдром отмены.
СИОЗС наиболее часто вызывают желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, жидкий стул, усиление перистальтики, боли в животе и т. д., пароксетин чаще вызывает сухость во рту и запоры), а также сексуальные нарушения (снижение потенции, аноргазмия, задержка эякуляции и др.). Реже развиваются тремор, повышенное потоотделение, дневная сонливость (чаще при применении флувоксамина и пароксетина), бессонница или временное усиление тревоги (чаще при применении флуоксетина), гипонатриемия, синдром отмены (чаще при применении пароксетина). Крайне редко возможно развитие серотонинового неврологического синдрома (чаще при сочетании с другими серотонинергическими препаратами – кломипрамином, ингибиторами МАО, L-триптофаном, мексамином, фенфлурамином и др.).
L-триптофан, помимо серотонинового синдрома, может вызвать эозинофилию, миалгии и иммунные нарушения.
Прогноз
Прогноз заболевания в проспективных исследованиях изучен недостаточно и может значительно различаться у отдельных больных. В одном из наиболее больших исследований (144 больных со средней длительностью заболевания 47 лет) было показано, что в первые годы (1–9 лет) наблюдается чаще эпизодическое течение, которое затем сменяется непрерывным [85]. Со временем у 39–48 % больных наступает некоторое улучшение. Согласно результатам другого проспективного короткого исследования продолжительностью один год, эпизодическое течение встречается у 46 %, а непрерывное у 54 % больных [82].
Хотя при проведении адекватной терапии выраженность навязчивых мыслей может существенно уменьшаться, у большинства больных прогноз в целом не очень благоприятный. Заболевание, как правило, имеет хронический рецидивирующий характер. Прогноз может быть более благоприятным, если заболевание началось в более позднем возрасте, уровень преморбидной адаптации был достаточно высокий, а симптомы заболевания выражены умеренно или легко. При раннем начале и наличии личностных нарушений прогноз значительно ухудшается. Вычурные навязчивые мысли или ритуальные действия, а также присоединение выраженных компульсий и отсутствие сопротивления им также ухудшают прогноз течения. Существенно осложняет течение ОКР присоединение депрессии, которая, по некоторым данным, наблюдается почти у 80 % больных. Суицидальные идеи достаточно часты при идеаторных навязчивостях, однако редко приводят к суициду.
Фармакотерапия в целом может улучшать прогноз течения заболевания. К факторам, неблагоприятно влияющим на эффект терапии, относят раннее начало заболевания, большую его продолжительность, наличие расстройств личности и особенно шизотипическое расстройство личности, высокую частоту обострений и госпитализаций, наличие тяжелой сопутствующей депрессии, резистентность к предшествующей терапии [7, 9, 17, 80].
Ошибки и необоснованные назначения
• Монотерапия или длительное применение транквилизаторов.
• Недостаточная длительность и дозировка серотонинергических антидепрессантов.
• Применение всех ТЦА за исключением кломипрамина, другие антидепрессанты нового поколения применяются только в случае неэффективности СИОЗС или кломипрамина и обычно в сочетании с ними.
• Применение классических (типичных) нейролептиков, за исключением пимозида или реже небольших доз галоперидола.
• Следование только одной терапевтической тактике (наиболее эффективно проведение комбинированного лечения психофармакотерапии и психотерапии).
• Необоснованное применение нескольких препаратов, усиливающих серотонинергическую нейропередачу (возможно развитие неврологического серотонинового синдрома).
• Сокращение сроков поддерживающей терапии ведет к обострению заболевания.
Прогноз заболевания улучшается при проведении длительной адекватной фармакотерапии в сочетании с психотерапией и психообразовательными мероприятиями с целью повышения уровня комплаентности больного.
|
